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AVANCES CONTRA LA ATEROSCLEROSIS DE LA PROGERIA

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Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) han descubierto un nuevo mecanismo molecular implicado en el desarrollo de la aterosclerosis prematura en ratones con el síndrome de progeria Hutchinson-Gilford. Estos resultados, que se publican en la revista EMBO Molecular Medicine, han permitido además identificar una posible terapia para esta enfermedad genética grave que se caracteriza por la aparición de enfermedad cardiovascular prematura y muerte precoz, generalmente por infarto de miocardio o ictus cerebral, a una edad comprendida entre los 6 y 20 años.

En este nuevo trabajo, coliderado por Vicente Andrés, del CNIC y del Centro de Investigación en Red en Enfermedades Cardiovasculares (CIBERCV), y por Carlos López Otín, se desvela un mecanismo molecular implicado en el desarrollo acelerado de aterosclerosis en progeria. Asimismo, se propone un tratamiento farmacológico dirigido a esta nueva diana terapéutica que ralentiza la progresión de aterosclerosis y aumenta la esperanza de vida en ratones progéricos.

Se sabe muy poco sobre los mecanismos que subyacen a la enfermedad vascular precoz en progeria debido al número limitado de pacientes con progeria y a la falta de modelos animales de esta enfermedad con aterosclerosis.

Recientemente, el grupo de Vicente Andrés generó el primer modelo de ratón que padece aceleramiento de aterosclerosis inducido por la proteína progerina, implicada en el desarrollo de la HGPS, y mostraron que la pérdida de células de músculo liso de los vasos es la principal causa del aceleramiento de la aterosclerosis y muerte prematura características de la progeria.

Los resultados de este estudio, publicados en 2018 en la revista Circulation, señalaban a las células de músculo liso como una posible diana terapéutica para combatir la aterosclerosis prematura en la progeria.

El trabajo actual, publicado en EMBO Molecular Medicine y al que se ha dedicado un editorial, revela por primera vez que “el estrés de retículo endoplasmático (ER stress) y la respuesta a proteínas mal plegadas (UPR: Unfolded protein response) son una posible vía implicada en la muerte de las células de músculo liso en la pared vascular de ratones progéricos”, explica Magda Hamczyk, primera autora del estudio. “Por ello pensamos que una terapia dirigida contra estas vías de estrés celular podría ser eficaz como tratamiento para reducir la enfermedad vascular en progeria”, añade.

El equipo investigador ha utilizado un compuesto, llamado ácido tauroursodeoxicólico (TUDCA), que disminuye los efectos negativos de activación de esta respuesta de estrés celular. Como afirma Vicente Andrés, “el tratamiento de ratones progéricos con TUDCA inhibe la progresión de la enfermedad vascular, incluyendo la pérdida de células de musculo liso vascular y la aterosclerosis. Además, TUDCA prolonga la supervivencia en ratones progeroides que mueren como consecuencia de las complicaciones de la aterosclerosis”.

Y concluyen: “Estos hallazgos abren una nueva vía de investigación en progeria y sugieren la posibilidad de utilizar TUDCA para tratar la enfermedad vascular en los pacientes afectados de con el fin de aumentar su esperanza de vida”.

Referencia

Hamczyk MR, Villa-Bellosta R, Quesada V, et al. Progerin accelerates atherosclerosis by inducing endoplasmic reticulum stress in vascular smooth muscle cells. EMBO Mol Med. 2019 Mar 12.

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